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Org. Lett. 报道本课题组最新研究成果,祝贺!

多取代桥联双环骨架的高效构建新方法


桥联多环骨架(Bridged Polycyclic Skeletons)因其特殊的结构特点在生物医药和材料化学等领域具有广泛应用。近年来,联多环骨架的构建吸引了有机合成化学家的广泛关注。尽管桥联双环骨架的合成方法取得了一些令人瞩目的研究进展,但是目前报道的大多数合成方法要求具有特殊取代活性基团的底物,并且合成步骤冗长,大多得到单一取代的桥联双环骨架。因此,亟需发展更为广谱且直接高效地构建多取代桥联双环骨架方法。

从原子和步骤经济性的角度出发,过渡金属催化的C−H键活化是一种高效的合成策略。特别是氧化C−H键活化和炔烃环化的结合已广泛用于构建各种螺环骨架。另一方面,环加成反应作为一种强大的合成环状结构的工具,已被应用于桥联环状骨架的构建。近日,本课题将氧化C−H环化和串联[4+2]环加成合并,开发了一种直接合成桥联双环[2.2.1]喹啉酮的新方法。该方法首先是通过铑催化的亚乙烯基氧化吲哚与炔烃的氧化C−H键环化反应,构建出螺环戊二烯氧化吲哚中间体;随后螺环戊二烯氧化吲哚与不同的亲二烯体发生串联[4+2]环加成反应,进而得到桥联双环喹啉酮骨架(图1)。机理研究表明,螺环氧化吲哚与不同的亲二烯体之间的串联反应涉及氧化吲哚五环的开环、1,5-σ重排和[4+2]环加成的过程。该研究工作为通过螺环戊二烯类中间体构建桥联多环骨架提供了通用的新策略。

1基于氧化CH环化和串联[4+2]环加成直接构建桥联双环[2.2.1]喹啉酮


在最优条件下我们探索了氧化C−H键环化反应的底物范围,结果显示各种取代的亚乙基氧化吲哚均能兼容该反应(图2)。值得注意的是,当使用(Z)-1a作为反应物时,反应以良好的产率得到目标产物3aa。当我们使用(E)-和(Z)-1a的混合物与2a发生反应时,该反应仍可顺利发生,以70%的产率得到目标产物3aa。此外,产物3oa3pa可通过(Z)-1o或(Z)-1p2a反应得到。这些结果表明氧化C−H键环化过程涉及酮-烯醇结构的互变异构。随后,我们研究了炔烃2的底物范围,结果显示亚乙烯基氧化吲哚与不对称炔烃均以中等至优异的产率得到相应的螺环氧化吲哚产物(图2)。为了评估该反应的实用性,我们合成了源自雌酮和(+)-d-生育酚的内炔烃,并在优化条件下与(E)-1a反应,分别以80%和37%的分离产率得到相应的螺环氧化吲哚衍生的雌酮和(+)-d-生育酚,这表明该方法可以用于天然产物的后修饰。

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2氧化CH键环化反应的底物适用性


接下来,我们探索了从螺环戊二烯氧化吲哚直接构建桥联双环[2.2.1]喹啉酮的串联[4+2]环加成反应的底物范围(图3)。研究表明,具有不同取代基的螺环化合物都可以与4a发生级联[4+2]环加成反应,以46-76%的产率得到产物5b-5e

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3、串联[4+2]环加成反应的底物适用性

 

为了探究串联[4+2]环加成反应的机理,我们进行了一系列相关的实验研究(图4),其中最主要的是捕捉反应的中间体。在机理探究实验过程中,我们发现串联[4+2]环加成反应的中间体在反应过程中经过多次1,5-σ重排得到化合物66'7

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  图4、机理研究


基于以上实验结果及相关文献支持,我们提出了该反应的可能机理(图5)。首先,由NaOAcNaOPivH2O通过取代催化剂[Cp*RhCl2]2中的氯产生活性催化剂[Cp*RhX2],引发催化循环。1a经过去质子异构化为1a',然后通过[Cp*RhX2]促进的选择性CH活化,生成六元环中间体A。炔烃2a迁移插入A中得到中间体B,其可以异构化为六元环中假体C。在炔插入步骤中,CC键的形成优先发生在与烷基相邻炔基的碳原子上,从而控制了螺环产物的区域选择性。最后,中间体C经过还原消除形成螺环产物3aa,释放的Rh(I)物质通过空气和Mn(II)的氧化体系氧化成活性的[Cp*RhX2],完成催化循环。对于串联[4+2]环加成反应,3aa经历首先经过1,5-σ重排生成活性中间体DE。在4a存在下,DE可以进行快速进行[4+2]环加成,生成桥联双环喹啉酮产物5a5a'。基于共振理论分析,产物5a作为主要产物可能是因为3aa经过1,5-σ重排生成活性中间体D的过渡态更稳定。

5、反应机理


      相关成果近期以“Direct Access to Bridged Polycyclic Skeletons by Merging Oxidative C−H Annulation and Cascade [4+2] Cycloaddition”为题发表在Org. Lett. 2022, 24, 121-126.