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本课题组在氧化吲哚的高效官能化研究领域取得新进展,祝贺!

氮杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中,其中氧化吲哚是具有高生物活性的骨架,在抗高血压、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有广泛应用。近年来,对它们的官能化一直是有机化学和药物化学研究的热点领域。然而,对氧化吲哚骨架直接官能化的方法十分有限:第一类是Friedel-Crafts反应,它需要使用敏感的Lewis酸和酰氯试剂,反应条件苛刻,官能团兼容性和位点选择性差,难以广泛应用;第二类是传统交叉偶联法,它需要预先在氧化吲哚的指定位点引入卤素,然后在和各种试剂发生交叉偶联反应得到官能化的氧化吲哚。该方法同样面临步骤经济性问题,导致总产率低。通过C-H键活化直接对氧化吲哚进行官能团化是非常简洁、高效的合成方法,然而至今还未见报道。

在本研究工作中,我们以丙烯酸衍生物为烯基官能化试剂,六氟异丙醇为溶剂,醋酸钯为催化剂,醋酸银为氧化剂,在50-70 oC条件下,发展了无导向基团的氧化吲哚C5位的直接C-H键烯基化反应,实现了C5位烯基氧化吲哚衍生物的高选择性构建。该反应条件温和,具有很高的选择性且无需添加额外的配体,与传统的交叉偶联法相比具有更好的步骤经济性(图一)。

图一、氧化吲哚C5位的C-H键活化烯基化反应

另外,通过氢氘交换实验和动力学同位素效应实验(KIE)证明该反应中的C-H键活化步骤是不可逆的,且是反应的决速步骤。溶剂效应控制实验表明六氟异丙醇为该反应提供了合适的酸性环境,加速了C-H键活化过程。该反应的机理如图2所示。该研究工作由本课题组硕士研究生徐贤款完成,近期发表在J. Org. Chem. 2021,  86, 10, 7288-7295.

图二、反应机理

最后,我们成功将该方法应用到了睾酮类天然产物的衍生化中,为天然产物和药物分子的直接后修饰提供了新的途径。

图三、睾酮类天然产物的衍生化