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本课题组在通过串联反应高效构建含氟杂环方面取得新进展,祝贺!

    氮杂环骨架广泛存在于天然产物、药物以及农用化学品中,是有机合成化学的重要研究内容。含有三氟甲基的嘧啶杂环化合物由于其表现出良好的生物活性,受到合成化学家的广泛关注。传统合成三氟甲基取代嘧啶类化合物的方法,通常是以嘧啶环为原料,首先经过多步的官能团转化,如硝化、还原、重氮化、卤化等,引入碳卤键,然后再在过渡金属催化下与三氟甲基试剂进行交叉偶联反应,引入三氟甲基。然而,这种方法路线冗长、操作繁琐、经济性较差、总产率低。因此,发展从易得的原料直接一锅构建三氟甲基取代嘧啶的方法是非常急需的。

   

我们使用先前发展地包含有氰基、亚胺基和三氟甲基三种官能团的化合物三氟乙酰亚胺基腈为原料,在正丁基锂的促进下,发展了它与烷基腈的多米诺双加成/双重排/消除反应,实现了三氟甲基嘧啶胺类化合物的直接合成。该反应的独特优势是无过渡金属参与,并且可以一锅构建五个共价键:三个C-C键和两个C-N键。机理的研究发现烷基腈和正丁基锂反应生成的β-氰基烯胺基锂是多米诺反应的关键中间体,并且三氟甲基的迁移是一个分子内的过程。进一步对三氟乙酰亚胺基腈与原位生成的β-氰基烯胺基锂的反应过程进行了DFT计算研究,发现最佳的反应路径是:三氟乙酰亚胺基腈与原位生成的β-氰基烯胺基锂首先发生次序性的分子间和分子内加成反应,形成二氢吡咯五元环外亚胺基锂中间体,然后它经过分子内的1,2-三氟甲基迁移和扩环重排,形成六元环状中间体,最后氰基消除得到三氟甲基取代的嘧啶骨架。其中,五元环向六元环的扩环重排中C-C键断裂是多米诺反应的决速步骤。该工作不仅为一步构建多个共价键提供了新思路,而且为N-杂芳环骨架的合成提供简洁、高效方法。

该工作近期发表在Chem. Commun. 2020, 56, 8222-8225.